• <object id="i24au"></object>
  • <strong id="i24au"></strong>
  • Journal of Cell Biology|楊崇林實驗室揭示依賴于逆向蛋白運輸復合體Retromer胞內運輸的調控機制

    發布時間: 2022年10月04日 10:39 閱讀次數:

    2022104日,威澳門尼斯人官網歡迎您楊崇林教授課題組在Journal of Cell Biology在線發表了題為“WDR91 specifies the endosomal retrieval subdomain for retromer-dependent recycling”的研究論文,揭示了依賴于逆向蛋白運輸復合體Retromer所介導的受體回收新機制。劉楠博士和楊崇林教授分別為該論文第一作者和通訊作者,劉鍇博士參與了該論文的前期研究。

    逆向蛋白運輸復合體Retromer介導因細胞內吞或胞內運輸而抵達內吞體的受體重新逆向回收到細胞膜或高爾基體,其缺陷與神經退行性疾病等多種人類疾病密切相關。Retromer主要由VPS26-VPS29-VPS35三聚體和分選連接蛋白Sorting Nexins(SNXs)組成,并且其受到Rab7WASH復合體等因子的調控。伴隨著早-晚期內吞體轉化,Retromer依賴的運輸過程在內吞體特定的局部區域發生。然而,Retromer及其已知的調控因子如何在內吞體上相互協調形成用于循環蛋白的局部區域仍知之甚少。

    楊崇林實驗室的前期工作以秀麗隱桿線蟲為模式進行遺傳篩選,發現了兩個新基因,其人類同源基因編碼WD40重復序列蛋白WDR91WDR81。后續研究發現WDR91作為晚期內吞體的特征性小GTPRab7的效應因子被招募到內吞體上,WDR91WDR81形成復合體能夠抑制Ⅲ型磷酯酰肌醇-3-激酶(PI3K)的活性, 起到控制內吞體上磷脂酰肌醇3-磷酸(PtdIns3P)水平的作用, 從而順利實現早-晚期內吞體轉化。在此基礎上,本研究發現敲除WDR91KO-91)的細胞中Retromer介導的膜表面受體及胞內受體的運輸過程均受阻,并且Retromer在內吞體整個表面發生累積(圖1)。然而,在KO-91細胞中利用PI3K抑制劑降低PtdIns3P含量并不能降低Retromer所有組分在內吞體上的富集程度。當在KO-91細胞中表達野生型WDR91而不是與Rab7結合有缺陷的WDR91突變體時,Retromer重新定位在內吞體的局部區域,Retromer依賴的內吞體運輸過程也被成功挽救。這些結果表明WDR91的缺失破壞了內吞體上用于循環蛋白的局部區域的形成,進而損害Retromer依賴的蛋白分選及后續轉運過程,并且與Rab7結合對于WDR91功能的正常發揮是必不可少的。



    1. WDR91缺失阻礙Retromer介導的內吞體逆向運輸過程

    (A)WDR91缺失導致膜表面受體b2AR從內吞體到細胞膜的運輸過程受阻。(B)WDR91缺失導致胞內受體CI-MPR從內吞體到高爾基體的運輸過程受阻。(C)WDR91缺失導致Retromer組分SNX27在整個內吞體表面累積。(D)WDR91缺失導致Retromer組分VPS35在整個內吞體表面累積。

    進一步研究發現WDR91作為使Rab7Retromer連接加強的關鍵因子,與此同時WDR91與內吞體上控制微絲聚合的WASH復合體的核心亞基FAM21相互作用,進而將Rab7,RetromerWASH復合體限制在WDR91定位的特定區域,促進內吞體上用于循環蛋白的局部區域的形成,有利于Retromer在該區域發揮作用最終形成管狀結構離開(圖2)。這一研究成果拓展了對Retromer調控機制的認識,為控制內吞體分選轉運和維持胞內蛋白穩態提供寶貴線索,為預防和治療內吞體運輸障礙導致的神經疾病提供科學的理論依據。


    2. WDR91調控Retromer依賴的內吞體逆向運輸的分子機制

    (A)WDR91Retromer各組分相互作用。(B)WDR91加強Rab7Retromer各組分的連接。(C)Retromer組分SNX27WDR91定位的局部區域形成管狀結構。(D)Retromer組分VPS35WDR91定位的局部區域形成管狀結構。

    本研究得到國家重點基礎研究發展計劃、國家自然科學基金委、云南省科技廳研究項目的資助。

    原文鏈接:https://rupress.org/jcb/article-abstract/221/12/e202203013/213515/



    国产精品爽黄69天堂a_中国日韩欧美中文日韩欧美色_高清在线精品一区二区_亚洲一区二区观看
  • <object id="i24au"></object>
  • <strong id="i24au"></strong>